HDN的发病机制是母体内的抗体透过胎盘与携带相应抗原的胎儿红细胞结合，诱发红细胞破坏造成溶血，溶血反应导致的高胆红素血症可引起胎儿脑损伤甚至死亡。在引发HDN的同种免疫中，50%左右由D抗原所引起。如果一个Rh阴性的孕妇怀的胎儿为Rh阳性，胎儿的红细胞可因胎盘绒毛膜破裂等原因而进入母体循环，刺激母体产生抗D抗体；当她再次怀上Rh阳性胎儿时，母体的B细胞通过免疫记忆作用产生大量抗体通过胎盘进入胎儿体内，使得胎儿红细胞发生溶血，即HDN。类似的，Rh阴性的人如接受Rh阳性红细胞输注，可能会产生抗D抗体；当他再次接受Rh阳性红细胞时，其体内所产生的抗体与输入红细胞产生免疫作用，可诱发溶血性输血反应。有意思的是，在ABO血型不合且母体内存在抗-A/B的情况下，抗-D所引发的HDN的发病率与严重程度反而会降低，可能的机制之一是因为进入母体的胎儿红细胞迅速被母体内的抗-A/B所清除，从而不致引起母体内的免疫反应产生抗-D。这个现象引起研究者的极大兴趣，并思考是否可以应用上述机制来预防HDN的发生，所采用的方法是对于怀有Rh阳性胎儿的Rh阴性产妇预防性应用抗D免疫球蛋白，清除可能进入母体循环的胎儿红细胞，从而避免母体免疫反应的发生。在Rh血型刚被发现的上世纪四十年代，HDN的发病率约为1%，死亡率约为40%。随着对于Rh血型系统的认知逐渐深入，英美两国率先给予Rh阴性孕妇预防性应用抗D免疫球蛋白（RhIg），至1968年以后HDN的发病率降低了95%。